Οι διαφορετικοί ρόλοι και οι δράσεις των Κ1 καi Κ2, ισομορφών της βιταμίνης Κ

Η ύπαρξη της βιταμίνης Κ είναι γνωστή για πάνω από 80 χρόνια, για τον ρόλο της στην πήξη του αίματος.

Η βιταμίνη Κ αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά το 1936 σαν βασικός παράγοντας, που εμπλέκεται στην πήξη του αίματος. Όταν τα κοτόπουλα τρέφονταν με μία δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, εμφάνιζαν σημαντικά χαμηλότερη ικανότητα πήξης, με αποτέλεσμα τη σοβαρή αιμορραγία.

Το λιπιδικό κλάσμα της δίαιτας αναλύθηκε και ανακαλύφθηκε ένας νέος αντιαιμορραγικός παράγοντας. Αυτός ο λιποδιαλυτός παράγοντας έλαβε σαν ονομασία το γράμμα Κ από την γερμανική λέξη "Koagulation" και θεωρήθηκε ότι, ήταν μόνο απαραίτητος για το αντι-αιμορραγικό του χαρακτηριστικό. Από τότε, έχουν ανακαλυφθεί λειτουργίες μη πηκτικές και έχουν προσελκύσει το ερευνητικό ενδιαφέρον σε διάφορους τομείς σε όλο τον κόσμο.

Η οικογένεια της βιταμίνης Κ αποτελείται κυρίως από δύο βιταμίνες:
την βιταμίνη Κ1 (επίσης γνωστή ως φυλλοκινόνη) και
την βιταμίνη Κ2 (που ονομάζεται και μενακινόνη).

Η ανακάλυψη των διαφόρων ισομορφών της βιταμίνης Κ αρχίζει να αποσαφηνίζει τον σημαντικό ρόλο της βιταμίνης Κ πέρα από την πήξη.

Οι λειτουργίες της K2 αποδεικνύονται ωφέλιμες τόσο όσον αφορά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, όσο και τον μεταβολισμό των οστών. Υπάρχει ένα αυξανόμενο σύνολο στοιχείων που υποδηλώνουν ότι, η βιταμίνη Κ2 εμπλέκεται σε πολλαπλές κυτταρικές διεργασίες και μπορεί να έχει προστατευτικό ρόλο σε διάφορα όργανα σε όλο το ανθρώπινο σώμα .  

Αυτή η μελέτη υπογραμμίζει και συνοψίζει τις διαφορές μεταξύ της πρόσληψης και της λειτουργίας της βιταμίνης Κ1 και της βιταμίνης K2. Κατά την εξερεύνηση της μη πήξης, αλλά της εξω-ηπατικής δράσης της βιταμίνης Κ, είναι σαφές ότι η Κ2 στις διάφορες μορφές της είναι το κύριο σημείο διαφοράς αυτής της δραστηριότητας. Επομένως, αν και η ιστορία και η ονοματολογία έχουν κατατάξει την Κ1 και την Κ2 στην ίδια κατηγορία, αυτά τα μόρια έχουν μια πολύ διαφορετική δράση στο σώμα. 

Η βιταμίνη Κ1 είναι η κυρίαρχη μορφή της βιταμίνης Κ που υπάρχει στη διατροφή. Η βιταμίνη Κ1 απαντάται κυρίως στα πράσινα λαχανικά και στην χλωροφύλλη των φυτών, ενώ οι μενακινόνες Κ2 συντίθενται από βακτήρια και απαντώνται κυρίως στα τρόφιμα όπου τα βακτήρια αποτελούν μέρος της παραγωγικής διαδικασίας.

Η πιο γνωστή λειτουργία της βιταμίνης Κ είναι ως συμπαράγοντας για την ενεργοποίηση των εξαρτώμενων από την βιταμίνη Κ παραγόντων της πήξης. Μέσω της μετα-μεταφραστικής τροποποίησης των υπολειμμάτων του γλουταμικού (Glu) σε παράγοντες της πήξης, η βιταμίνη Κ καθιστά δυνατή την μεταμεταφραστική καρβοξυλίωση, η οποία επιτρέπει τη σύνδεση υψηλής συγγένειας με την υποστήριξη του ασβεστίου σε αρνητικά φορτισμένες περιοχές της μεμβράνης των φωσφολιπιδίων και επομένως διατηρεί την αιμόσταση .

Οι βιταμίνες Κ1 και  Κ2 μπορούν να λειτουργήσουν ως συμπαράγοντες στη διαδικασία της καρβοξυλίωσης των πρωτεϊνών που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs). Με το δεδομένο αυτό, η βιταμίνη Κ χρησιμεύει ως συμπαράγοντας της γ-γλουταμυλ καρβοξυλάσης (GGCX), η οποία καταλύει τα κατάλοιπα του γλουταμικού (Glu) των πρωτεϊνών που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs), σε γ-καρβοξυλ γλουταμυλικα κατάλοιπα (Gla). Αυτή η διαδικασία καθοδηγείται από την οξείδωση της βιταμίνης Κ-υδροκινόνης (KH2) σε εποξείδιο- βιταμίνης Κ (KO) στον κύκλο της βιταμίνης Κ. Η βιταμίνη Κ-οξειδορεδουκτάση (VKOR) μετατρέπει το εποξείδιο- βιταμίνης Κ (KO) σε βιταμίνη Κ και πίσω στην βιταμίνη Κ-υδροκινόνη (KH2), δημιουργώντας μια διαδικασία ανακύκλωσης της βιταμίνης Κ.    

Οι πρωτεϊνες που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs) κατηγοριοποιούνται ως ηπατικές και εξω-ηπατικές πρωτεϊνες που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs).

Οι ηπατικές πρωτεϊνες που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs) περιλαμβάνουν τους παράγοντες πήξης II, VII, IX, Χ και την αντιπηκτική πρωτεΐνη C, την πρωτεΐνη S και την πρωτεΐνη Z, οι οποίες συμμετέχουν στη ρύθμιση της πήξης του αίματος. Οι εξω-ηπατικές πρωτεϊνες που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs) περιλαμβάνουν την πρωτεΐνη Gla της θεμέλιας ουσίας (MGP), την οστεοκαλσίνη και την πλούσια σε Gla πρωτεΐνη (GRP).

Αυτες οι πρωτεϊνες που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs) εμπλέκονται πρωτίστως στη διατήρηση της ομοιόστασης των οστών, καθώς και στην αναστολή της έκτοπης ασβεστοποίησης.

Η πρωτεΐνη Gla της θεμέλιας ουσίας (MGP) εκφράζεται κυρίως σε κύτταρα των αγγειακών λείων μυών και χονδροκύτταρα. Αυτή η πρωτεΐνη είναι γνωστό ότι, αναστέλλει την εξωκυτταρική μεταλλοποίηση των αγγειακών βλαβών και εμπλέκεται στην αγγειακή αναδιαμόρφωση.  

Η οστεοκαλσίνη μπορεί να οριστεί ως ειδική πρωτεΐνη του οστικού ιστού και εμπλέκεται στη ρύθμιση της εναπόθεσης των μετάλλων. Η πλούσια σε Gla πρωτεΐνη (GRP) μπορεί να βρεθεί σε ασβεστοποιημένους χόνδρους και στο αγγειακό σύστημα, όπου δεσμεύεται άμεσα και αναστέλλει τον σχηματισμό / ωρίμανση των κρυστάλλων και την ασβεστοποίηση των αγγειακών κυττάρων των λείων μυών.

Εκτός από το ρόλο της βιταμίνης Κ στην καρβοξυλίωση των πρωτεϊνών που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs), πρόσφατες μελέτες έχουν προτείνει ένα ρόλο για τη βιταμίνη Κ ως αντιοξειδωτικό.

Το ένζυμο  τύπου VKORC1, που ονομάζεται VKORC1-like 1 (VKORC1L1), εκφράζεται σε πολλούς ιστούς. Το VKORC1L1 έχει αποδειχθεί ότι διαμεσολαβεί στην εξαρτώμενη από την βιταμίνη Κ ενδοκυτταρική αντιοξειδωτική λειτουργία στις ανθρώπινες κυτταρικές μεμβράνες. Όπου προστατεύει τις κυτταρικές μεμβράνες από την υπεροξείδωση των λιπιδίων.

Αυτή η αντιοξειδωτική δράση μειώνεται με την παρουσία της βαρφαρίνης. Τόσο η βιταμίνη Κ1 όσο και η Κ2 παρεμποδίζουν το οξειδωτικό στρες στα νευρωνικά κύτταρα και τα πρωτογενή ολιγοδενδροκύτταρα μέσω της αναστολής της 12-λιποξυγενάσης. Εκτός από τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες, έχει αναφερθεί ότι η βιταμίνη Κ διευκολύνει τη δημιουργία ATP και διασώζει την μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

Από όλες τις μενακινόνες, η MK-7 απορροφάται πιο αποτελεσματικά και παρουσιάζει την μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα.  

Όλες οι μορφές της βιταμίνης Κ προσλαμβάνονται από τα εντεροκύτταρα στο λεπτό έντερο και συσκευάζονται σε χυλομικρά κατά τη διάρκεια της απορρόφησης. Αυτά τα χυλομικρά στη συνέχεια απορροφώνται από το ήπαρ. Η βιταμίνη Κ1 διατηρείται κατά προτίμηση στο ήπαρ για να βοηθήσει την καρβοξυλίωση των παραγόντων της πήξης.

Αντίθετα, η βιταμίνη Κ2, ιδιαίτερα τα παράγωγα της μακράς αλυσίδας, αναδιανέμονται στην κυκλοφορία και είναι διαθέσιμα για εξω-ηπατικούς ιστούς όπως τα οστά και τα αγγεία.

Οι εξαρτώμενες από την βιταμίνη Κ2 πρωτεΐνες εκφράζονται κατά ποικίλο τρόπο και στους μαλακούς και στους σκληρούς ιστούς. Ο ρόλος της K1 στην πήξη έχει καθιερωθεί .Ενώ η θέση της βιταμίνης Κ2 στην υγεία και την ασθένεια είναι καλά αναγνωρισμένη στο πλαίσιο της καρδιαγγειακής νόσου, της ανάπτυξης των οστών και των καταγμάτων, της χρόνιας νεφροπάθειας και πρόσθετες ενδείξεις αποδεικνύουν περαιτέρω ρόλους της βιταμίνης Κ2 στην ηπατική νόσο, στην ανοσολογική λειτουργία, στις νευρολογικές παθήσεις και στην παχυσαρκία.

Η αγγειακή ασβεστοποίηση είναι μια ενεργή διαδικασία που προκαλεί τις καρδιαγγειακές παθήσεις, τον μεγαλύτερο δολοφόνο στον κόσμο. Είναι γνωστό ότι, οι πρωτεΐνες που εξαρτώνται από βιταμίνη Κ2 ενεργοποιούν ένα προστατευτικό μηχανισμό που παρεμποδίζει την ανάπτυξη της αγγειακής ασβεστοποίησης.

Επιπλέον, η βιταμίνη Κ2, με τη μορφή της ΜΚ-7, έχει αποδειχθεί σε πολυάριθμες μελέτες σε υγιείς και ασθενείς ότι, έχει μακροπρόθεσμη προστατευτική επίδραση στην ανάπτυξη της ασβεστοποίησης. Επιπλέον, αρκετές μελέτες κατέδειξαν συνολική μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου. Ακόμη και μια οπισθοδρόμηση της αρτηριακής δυσκαμψίας και βελτίωση της αγγειακής ελαστικότητας παρατηρήθηκαν σε υγιείς ομάδες πληθυσμού μετά τη συμπλήρωση.

Είναι ενδιαφέρον ότι σε μια μελέτη που ερευνούσε όλες τις ισομορφές των βιταμινών Κ1 και Κ2, μόνο η Κ2 ήταν αποτελεσματική και επωφελής για την υγεία του καρδιαγγειακού και όχι η K1. Επιπλέον, ο ρόλος της Κ2 στο καρδιαγγειακό είναι προφανής και έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών μεγάλων κλινικών μελετών που εκτελούνται σε όλο τον κόσμο με συμπλήρωση της βιταμίνης Κ2 σε ποικίλους καρδιαγγειακούς ασθενείς, τα αποτελέσματα των οποίων θα προσθέσουν περισσότερα στον ρόλο της βιταμίνης K2 στην καρδιαγγειακή νόσο.  

Τα κατάγματα και η ποιότητα των οστών είναι σημαντικά για τον ηλικιωμένο πληθυσμό. Η βιταμίνη K2 είναι γνωστή για την βελτίωση της ποιότητας των οστών, η οποία με τη σειρά της μειώνει τον κίνδυνο κατάγματος, όπως καταδεικνύεται από πολυάριθμες μελέτες με πληθυσμιακές ομάδες ηλικίας άνω των 50 ετών. Επιπλέον, υπάρχουν πληθυσμιακές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη και οι οποίες θα αναδείξουν περαιτέρω το ρόλο της βιταμίνης K2 στην ανάπτυξη των οστών, στην υγεία και στη συντήρηση.

Η μακροχρόνια συμπλήρωση με βιταμίνη Κ2 έχει αποδειχθεί ότι, μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης του διαβήτη. Η μεγαλύτερη μελέτη, με 38.000 άντρες και γυναίκες, ηλικίας 20-70 ετών, έδειξε ότι μόνο 10 μg / ημέρα της K2 μειώνει τον κίνδυνο διαβήτη κατά 7%.

Ο μηχανισμός με τον οποίο μπορεί να δράσει η K2 αρχίζει να ξετυλίγεται...

Η βιταμίνη Κ2 ενεργοποιεί την οστεοκαλσίνη, η οποία έχει αποδειχθεί in vitro ότι ευνοεί τον πολλαπλασιασμό των παγκρεατικών βήτα κυττάρων καθώς και ότι αυξάνει την παραγωγή της ινσουλίνης και την έκφραση  της Cyclin D1. Ο συγκεκριμένος μηχανισμός βρίσκεται υπό έρευνα και υποτίθεται ότι, η οστεοκαλσίνη, η λεκτίνη και η αδιπονεκτίνη έχουν ένα περίπλοκο δίκτυο για τον μεταβολισμό της γλυκόζης το οποίο μπορεί να ρυθμιστεί με τη βιταμίνη Κ2.  

Ο ρόλος της βιταμίνης Κ στο ήπαρ έχει εδραιωθεί καλά όσον αφορά την παραγωγή των παραγόντων της πήξης και την ενεργοποίηση των πρωτεινών που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ (VKDPs). Ενώ η πλειοψηφία των ερευνών επικεντρώθηκε στην Κ1, η Κ2 έχει υψηλότερη βιοδραστικότητα και μπορεί να δράσει με παρόμοιο τρόπο στον ηπατικό ιστό. Επιπλέον, η αναδυόμενη έρευνα για την βιταμίνη Κ2 αποδεικνύει μια αναγεννητική επίδραση στα ωοειδή κύτταρα, καθώς και μία ωρίμανση των ηπατικών κυττάρων σε καλλιέργειες βλαστοκυττάρων. Αυτό υποδηλώνει ότι μπορεί να υπάρξει αναπτυξιακή σημασία της K2 στο ήπαρ.

Η κατάσταση της αποφωσφορυλιωμένης-μη καρβοξυλιωμένης-πρωτείνης GLA της θεμέλιας ουσίας  (dp-ucMGP) είναι ένας αποδεκτός ερευνητικός δείκτης για την ανεπάρκεια της βιταμίνης Κ που περιγράφηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Η αποφωσφορυλιωμένη -μη καρβοξυλιωμένη –πρωτείνη GLA της θεμέλιας ουσίας (dp-ucMGP) σχετίζεται με την εξέλιξη της χρονίας νεφρικής νόσου, καθώς οι ασθενείς με χρονία νεφρική νόσο, σε μεταγενέστερο στάδιο έχουν υψηλότερα επίπεδα στην κυκλοφορία της αποφωσφορυλιωμένης-μη καρβοξυλιωμένης-πρωτείνης  GLA της θεμέλιας ουσίας (dp-ucMGP).

Η συμπλήρωση με βιταμίνη K2 έχει αποδειχθεί ότι, βελτιώνει τη λειτουργία της νεφρικής αρτηρίας και εμποδίζει την περαιτέρω ανάπτυξη της ασβεστοποίησης της νεφρικής αρτηρίας.

Αυτό έχει συνολικό όφελος για τη νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η συμπλήρωση με βιταμίνη Κ2 βελτίωσε τη σπειραματική διήθηση σε μια ομάδα ασθενών. Η βιταμίνη  K2 στην έρευνα της χρονίας νεφρικής νοσου είναι μεγάλη και υπάρχουν πολλές μελέτες μεγάλης κλίμακας που βρίσκονται σε εξέλιξη.

Τα τελευταία χρόνια, ex νίνο μελέτες έχουν δείξει έναν προηγουμένως άγνωστο ανοσοδιαμορφωτικό ρόλο για τη βιταμίνη Κ2.

Πρώτον, αποδείχθηκε ότι η ΜΚ-7 ρυθμίζει την έκφραση των TNF-α, IL-1α και IL-1β. Προχωρώντας σε αυτό το εύρημα, η K2 μειώνει τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων στα υγιή άτομα, ενώ η βιταμίνη Κ1 δεν είχε τέτοιο αποτέλεσμα. Αυτό έχει τεκμηριωθεί περαιτέρω με Τ-κύτταρα από μεγαλύτερο αριθμό παιδιών με ατοπική δερματίτιδα και υγιείς μάρτυρες, καθώς και ξεχωριστή μελέτη με ασθενείς σε αιμοκάθαρση. Και οι δύο αυτές μελέτες έδειξαν ότι, η K2 μείωσε τον αριθμό των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, καθώς και τον πολλαπλασιασμό τους.

Έτσι, οι συσσωρευμένες αποδείξεις δείχνουν έναν νέο ρόλο της βιταμίνης Κ2 ως ανοσοκατασταλτικου παράγοντα. Αυτό πρέπει να αναπτυχθεί περαιτέρω μέχρι τότε, μπορεί να υποτεθεί ένας νέος φυσιολογικός μηχανισμός με τον οποίο η βιταμίνη Κ2 μπορεί να υποβοηθεί την ανοσοδιαμόρφωση, αν και απαιτεί περαιτέρω μελέτη.  

Η εξωηπατική δράση της βιταμίνης Κ2 έχει διασαφηνιστεί in vivo με τη μεταβολή της δραστικότητας των ενζύμων ανακύκλωσης της K2 σε διαφορετικούς ιστούς. Προφανώς, μια υποομάδα ενζύμων της βιταμίνης Κ2 έχει αποδειχθεί ότι εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στον εγκέφαλο. Μια προστατευτική επίδραση της Κ2 στους νευρώνες in vitro έχει τεκμηριωθεί.

Η MK-4 βελτίωσε την παραγωγή ενέργειας και διέσωσε τη μετάλλαξη του PINK1 που βρέθηκε στη νόσο του Parkinson. Πιο πρόσφατα, η έρευνα προσδιόρισε την προστασία των νευρώνων από την βιταμίνη Κ2 μέσω ενός νέου μηχανισμού που περιλαμβάνει την οδό της κινάσης P38 MAP. Περαιτέρω, διάφορα ανάλογα της Κ2 έχουν βρεθεί ότι είναι καθοριστικά στην νευρωνική διαφοροποίηση .

Η πρώτη επιδημιολογική μελέτη της K2 σε σχέση με τη νευρωνική δραστηριότητα περιελάμβανε μια ομάδα 45 ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) και 29 υγιείς εθελοντές. Τα επίπεδα της Κ2 μειώθηκαν σημαντικά σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας σε σύγκριση με τους ελέγχους που εξαρτώντο από το φύλο και την ηλικία.

Επίσης, τα επίπεδα της Κ2 συσχετίστηκαν με νευρολογικούς σπασμούς και αλλοιώσεις των οπτικών νεύρων. Αυτές οι αναδυόμενες μελέτες υποδεικνύουν έναν ενδεχομένως σημαντικό ρόλο για τη βιταμίνη Κ2 στη νευρολογική ανάπτυξη και τη νόσο.

Η σύνδεση μεταξύ οστεοκαλσίνης και αδιπονεκτίνης έχει προταθεί έντονα. Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο λαμβάνει χώρα οποιαδήποτε τέτοια ενέργεια παραμένει ασαφής. Η άμεση αύξηση των επιπέδων μη καρβοξυλιωμένης οστεοκαλσίνης (ucOC) μείωσε τη λιπώδη μάζα και βελτίωσε τον μεταβολισμό της γλυκόζης σε μοντέλα. Περαιτέρω, ένας μηχανισμός εμπλέκεται από τους Ding et al., οπου βρέθηκε ότι το VKORC1L1 προάγει την λιπογένεση.   

Κατά συνέπεια, η μείωση προς τα κάτω της ρύθμισης του VKORC1L1 αύξησε τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της K2 και ανεστάλη η διαφοροποίηση των προλιποκυττάρων. Μελέτες ανθρώπινης κοόρτης έχουν δείξει βελτιώσεις στο βάρος του σώματος, στην περίμετρο  της μέσης,στη σύνθεση του σώματος, στο σπλαχνικο λίπος και στον σακχαρώδη  διαβήτη  από τη συμπλήρωση με K2 .

Όλα αυτά υποδηλώνουν μια συνολική ευεργετική επίδραση της βιταμίνης Κ2 στον μεταβολισμό της γλυκόζης και του λίπους που απαιτεί περαιτέρω έρευνα για επιβεβαίωση.

---

Πηγή

 International Journal  Molecular Sciences  2019