Η βιταμίνη D στις φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου

Μηχανισμοί δράσης και θεραπευτικές επιπτώσεις

 

 

Η βιταμίνη D ρυθμίζει το μεταβολισμό του ασβεστίου και των φωσφορικών αλάτων, συμβάλλοντας στη βέλτιστη λειτουργία της ομοιόστασης των οστών. Εκτός από τις επιπτώσεις της στα οστά, έχει  συνδεθεί μ’ ένα ευρύ φάσμα βιολογικών δραστηριοτήτων, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της ανοσίας του βλεννογόνου του εντέρου και της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού. Κατά συνέπεια, η ανεπάρκεια της βιταμίνης D έχει συσχετιστεί με τη δραστηριότητα των ασθενειών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου.

 

Πραγματοποιήθηκε συστηματική ηλεκτρονική αναζήτηση της αγγλικής βιβλιογραφίας έως τον Οκτώβριο του 2021 χρησιμοποιώντας το Medline και τη Βιβλιοθήκη Cochrane. Η στρατηγική αναζήτησης των τεσσάρων συγγραφέων από  τις 2687 αναφορές, επέλεξε119 σχετικά άρθρα που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα  ανασκόπηση.

 

Σύμφωνα με τις οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), τα επίπεδα της βιταμίνης D,
ορίζονται σαν έλλειψη και ανεπάρκεια, με επίπεδα της 25(OH)D ορού κάτω από 10 και 20 ng/mL, αντίστοιχα.

Ο επιπολασμός της έλλειψης ή της ανεπάρκειας της βιταμίνης D στο γενικό πληθυσμό
είναι υψηλός και κυμαίνεται μεταξύ 30% και 47% σε σχέση με τη γεωγραφική εξεταζόμενη περιοχή.

 

Ο επιπολασμός είναι υψηλότερος σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας της βιταμίνης D λόγω διαφορετικών αιτιών και δυσαπορροφητικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Σε μια πρόσφατη ιταλική μελέτη η ανεπάρκεια ήταν παρούσα στο 62% των ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και η έλλειψη παρατηρήθηκε στο 22% των ασθενών. Οι ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου είναι γνωστό ότι διατρέχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο για έλλειψη της βιταμίνης D για διάφορους λόγους, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής του εντέρου που οδηγεί σε μειωμένη απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών, δυσαπορρόφηση των χολικών οξέων, περιορισμένη διατροφική πρόσληψη, μειωμένη έκθεση στο ηλιακό φως  ή ως συνέπεια της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με τις θειοπουρίνες.

 

Η βιολογική δραστηριότητα της 1,25(OH)₂D μεσολαβείται από τους υποδοχείς της βιταμίνης D (VDR),που αποτελούν μέλη της υπεροικογένειας των πυρηνικών ορμονικών υποδοχέων, που εκφράζονται σε διαφορετικά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του λεπτού και του παχέος εντέρου. Ένας αυξανόμενος όγκος δεδομένων υποδηλώνει ότι η σηματοδότηση βιταμίνης D/VDR επηρεάζει την έκφραση αρκετών γονιδίων, ρυθμίζει το ανοσοποιητικό σύστημα και τη φλεγμονώδη απόκριση σε πειραματικά μοντέλα της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου αλλά και στον άνθρωπο.

 

Ορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν τον ρόλο της στην ακεραιότητα της στιβάδας της βλέννας
και του υποκείμενου επιθηλίου και στη σύνθεση της μικροχλωρίδας.

 

Οι VDR εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου. Το μονοπάτι σηματοδότησης βιταμίνης D/VDR διαδραματίζει πρωταρχικό ρόλο στον έλεγχο της διαπερατότητας του επιθηλίου, ρυθμίζοντας την έκφραση πολλών συστατικών των σφιχτών συνδέσεων  και των ζωνών πρόσφυσης καθώς και την απελευθέρωση αντιμικροβιακών πεπτιδίων και βλεννινών.

 

Η βιταμίνη D ρυθμίζει έμμεσα την έκκριση βλέννας, ευνοώντας πιθανώς την επαρκή αφομοίωση του Ca²⁺. Εμπλέκονται επίσης οι αθροιστικές επιδράσεις του Ca²⁺ και της βιταμίνης D στην έκφραση των MUC12.Μία άλλη υπόθεση συνδέει τις επιδράσεις της βιταμίνης D/VDR στη μικροχλωρίδα και την παραγωγή βλέννας. Η τροποποίηση της μικροχλωρίδας επηρεάζει την παραγωγή SCFA/βουτυρικού και οι επιδράσεις του βουτυρικού στην έκφραση των γονιδίων που ελέγχουν τη βλέννα είναι καλά τεκμηριωμένες. Η φλεγμονή του βλεννογόνου συσχετίστηκε με μια μεσολαβούμενη από τον TNF-α μείωση των VDR και μια προς τα πάνω ρύθμιση του CYP27B1.   

 

Τα μακροφάγα, τα δενδριτικά κύτταρα, τα Β κύτταρα και τα Τ κύτταρα
εκφράζουν όλα VDR και επομένως είναι στόχοι της βιταμίνης D.

 

Επιπλέον, ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος παράγουν απευθείας μικρές ποσότητες βιταμίνης D. Ομοίως, με άλλους εξωνεφρικούς ιστούς, η παραγωγή της 1,25D από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού ρυθμίζεται από την έκφραση του Cyp27B1.

 

Πράγματι, το Cyp27B1 επάγεται μέσω υποδοχέων τύπου toll ή κυτοκινών σε μακροφάγα και μέσω διέγερσης του  υποδοχέα των Τ-κυττάρων σε Τ-κύτταρα. Η 1,25D επάγει την παραγωγή της IL-10 και άλλων αντιφλεγμονωδών κυτοκινών από τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα και την IL-4 από τα κύτταρα Th2. Η βιταμίνη D αντιπροσωπεύει έναν ελκυστικό στόχο για την ενίσχυση ή την αποκατάσταση της προστατευτικής λειτουργίας των ΝΚ Τ-κυττάρων. Η σηματοδότηση της βιταμίνης D/VDR πράγματι συμβάλλει στην ανάπτυξη και λειτουργία των ΝΚ Τ-κυττάρων.  

 

Η βιταμίνη D επηρεάζει τη σύνθεση του μικροβιώματος σε υγιή άτομα και η αλληλεπίδραση είναι αμφίδρομη. Μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) δείχνουν ότι οι παραλλαγές του ανθρώπινου γονιδίου VDR συσχετίζονται με αλλαγές στην εντερική μικροχλωρίδα, ενώ η απουσία εντερικών VDR οδηγεί σε δυσβίωση σε μοντέλα.

 

Το βακτηριακό μικροβίωμα δεν εκφράζει VDR, επομένως η σηματοδότηση VDR σε επιθηλιακά και ανοσοκύτταρα μεσολαβεί στις επιδράσεις της βιταμίνης D στην εντερική χλωρίδα. Καθώς η έλλειψη ή η παρουσία της βιταμίνης D και της σηματοδότησης των VDR ρυθμίζει αρκετές ουσίες που επηρεάζουν την αλληλεπίδραση βακτηριδίων-ξενιστή, καθώς και την έμφυτη και επίκτητη ανοσολογική απόκριση, ακολουθούν περαιτέρω αλλαγές στο μικροβίωμα. Είναι ενδιαφέρον ότι οι μεταβολές της μικροχλωρίδας μπορούν εν μέρει να αντιστραφούν με τη χορήγηση της 1,25(OH)D.

 

Οι υψηλές συγκεντρώσεις της βιταμίνης D σχετίζονται με
αυξημένη καθελισιδίνη ορού και μειωμένη φλεγμονή σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.

Επιπλέον, η βιταμίνη D βελτιώνει την αντιμικροβιακή δράση της καθελισιδίνης in vitro
έναντι του E. coli και προστατεύει από την πειραματική κολίτιδα in vivo.  

 

Η βιταμίνη D παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της εντερικής ομοιόστασης και στην ακεραιότητα  του φραγμού του βλεννογόνου, εκτός από τη ρύθμιση της φλεγμονώδους ανοσολογικής απόκρισης και της σύνθεσης της μικροχλωρίδας του εντέρου. Όλοι αυτοί οι μηχανισμοί σχετίζονται δυνητικά με την ανάπτυξη της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου και ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν επιρροή στην εμφάνιση της νόσου, στην υποτροπή και στην κλινική πορεία.

 

Τα προκλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η σηματοδότηση της βιταμίνης D/VDR ρυθμίζει την έκφραση πολλών συστατικών των σφιχτών συνδέσεων και των ζωνών πρόσφυσης, ευνοώντας την ακεραιότητα του φραγμού του βλεννογόνου. Αν και ο άμεσος ρόλος των επιπέδων της βιταμίνης D στην παραγωγή της βλέννας δεν έχει τεκμηριωθεί, είναι πιθανή η έμμεση τροποποίηση της.

 

Η βιταμίνη D ρυθμίζει την ανοσία μέσω άμεσης αναστολής των κυττάρων Th1/Th17 ή έμμεσα μέσω επαγωγής των ρυθμιστικών Τ κυττάρων που παράγουν την IL-10. Ενεργοποιεί επίσης εξειδικευμένα κύτταρα όπως τα κύτταρα Paneth στο επιθήλιο και προάγει την έκφραση των αντιμικροβιακών πεπτιδίων. Ορισμένες επιδράσεις έχουν επίσης περιγραφεί σε κύτταρα ΝΚ.

 

Η βιταμίνη D έχει πρόσφατα συνδεθεί με αλλαγές στη βακτηριακή σύνθεση του εντέρου. Καθώς η μικροχλωρίδα δεν εκφράζει VDR, οι επιδράσεις της βιταμίνης D στην εντερική χλωρίδα υποτίθεται ότι διαμεσολαβούνται από τα επιθηλιακά κύτταρα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Υπάρχουν αμφίδρομες επιδράσεις, που προκύπτουν από λειτουργίες των VDR που διαμορφώνονται από μικροβιακούς μεταβολίτες, όπως το βουτυρικό.

 

Τα αποτελέσματα της σηματοδότησης βιταμίνης D/VDR
σε μοντέλα ποντικών υποδεικνύουν ότι μετά τη χορήγηση της βιταμίνης D,
η σοβαρότητα της χημικά επαγόμενης κολίτιδας μειώνεται
και οι διαδικασίες επούλωσης του βλεννογόνου είναι πιο αποτελεσματικές! 

 

Τα αναδυόμενα στοιχεία, υποδηλώνουν ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D μπορεί να εμπλέκεται σε πιο επιθετική συμπεριφορά της νόσου και σε μειωμένη ανταπόκριση στη βιολογική θεραπεία. Τα επίπεδα κυκλοφορίας που απαιτούνται για την πρόληψη της νόσου και τη διαχείριση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου πρέπει ακόμη να καθοριστούν, καθώς και η βέλτιστη δόση για συμπλήρωση καθώς και η διάρκειά της.

 

Το μονοπάτι της βιταμίνης D/VDR αντιπροσωπεύει ωστόσο μια πολλά υποσχόμενη περιοχή για περαιτέρω έρευνα και η καλύτερη κατανόηση των λειτουργιών της μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές στρατηγικές.

 

 

 

 

 

 

---

Πηγή Άρθρου:

Nutrients. 2022 Jan 9;14(2):269. [doi: 10.3390/nu14020269] Vitamin D in Inflammatory Bowel Diseases. Mechanisms of Action and Therapeutic Implications. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35057450/