Πως η Μιτοχονδριακή Δυναμική παίζει ουσιαστικό ρόλο στην Κυτταρική Απόκριση

 

 

Τα μιτοχόνδρια, που εδώ και καιρό είχαν θεωρηθεί μόνο ως παραγωγοί ενέργειας, αναγνωρίζονται τώρα σαν το σταυροδρόμι πολλών κυτταρικών λειτουργιών.

 

Προφανώς, παίζουν καθοριστικό ρόλο στην παραγωγή ενέργειας στα κύτταρα, αλλά συμμετέχουν και σε άλλες διαδικασίες, όπως η ομοιόσταση των ιόντων, η παραγωγή ελεύθερων ριζών, και τελικά ο κυτταρικός θάνατος.

 

Πολλά από τα χαρακτηριστικά τους, όπως η μορφολογία, η θέση τους στο κύτταρο, η εγγύτητα με άλλα οργανίδια είναι σημαντικές παράμετροι που πρέπει να ληφθούν υπόψη για να κατανοήσουμε τις μιτοχονδριακές λειτουργίες.

 

Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στα καρδιακά κύτταρα των ενηλίκων όπου τα μιτοχόνδρια, που παράγουν το 90% του ΑΤΡ, καταλαμβάνουν το 45% του όγκου των καρδιακών κυττάρων και είναι ενσωματωμένα σε μια πυκνή και πολύπλοκη οργάνωση.

 

Αυτές οι διασυνδέσεις αντανακλούν την λειτουργία της καρδιάς η οποία απαιτεί ρυθμικές συσπάσεις της αντλίας καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής, και, κατά συνέπεια, χρειάζεται μια γρήγορη και αποτελεσματική ενδοκυτταρική χορήγηση ενέργειας από τους καταναλωτές του ATP, τα καρδιομυοκύτταρα.

 

Επιπλέον, οι κύριοι φωσφορυλιωμένοι μεταβολίτες δεν μεταβάλλονται με την αύξηση των εργασιών (Balaban, 2012). Αυτή η μεταβολική ομοιόσταση και η σφιχτή σύζευξη μεταξύ των μιτοχονδρίων που καταναλώνουν ΑΤΡ, είναι δύο από τις ιδιαιτερότητες του καρδιακού κυττάρου και απαιτούν μια βελτιστοποιημένη κυτταρική οργάνωση για να εξασφαλιστεί η αποτελεσματική ενεργειακή ροή.

 

Κάθε τροποποίηση της κυτταρικής αρχιτεκτονικής, αλλά και της εσωτερικής οργάνωσης των μιτοχονδρίων θα μπορούσε να μειώσει την ενέργεια των κυττάρων σε συνάρτηση με συνέπειες για τα κύτταρα.

 

Στην πλειονότητα των κυττάρων, τα μιτοχόνδρια είναι σε θέση να προσαρμόσουν τη μορφολογία τους και τη θέση τους ανάλογα με τις ενεργειακές ανάγκες και τις μεταβολικές συνθήκες (Hackenbrock, 1966, Bereiter-Hahn, 1990. Karbowski και Υουΐε, 2003. Rossignol et al, 2004, Mannella, 2006, Benard et al, 2007, Soubannier και McBride, 2009).

 

Αυτή η «μιτοχονδριακή δυναμική» είναι ιδιαίτερα σημαντική κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης για την ποιότητας του μιτοχονδριακού ελέγχου, αλλά και διαδραματίζει και έναν ρόλο σε παθολογικές καταστάσεις.

 

Σε κάποιο βαθμό, το δίκτυο της μιτοχονδριακής μορφολογίας είναι στην πραγματικότητα το αποτέλεσμα αρκετών διαδικασιών, συμπεριλαμβανομένης της σύντηξης και του κατακερματισμού των οργανιδίων που συνήθως ελέγχονται από ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνικών μηχανισμών.  

 

Ενα συνδεδεμένο μιτοχονδριακο δίκτυο παρατηρείται στα ενεργά μεταβολικά κύτταρα (Skulachev, 2001), ενώ τα μιτοχόνδρια είναι μάλλον κατακερματισμένα στα αδρανή κύτταρα (Collins et al., 2002). Ωστόσο, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι, τα μιτοχόνδρια επιδεικνύουν υψηλή δομική και λειτουργική εξειδίκευση σε σχέση με τις λειτουργίες των κυττάρων.   

 

Για παράδειγμα, σε ενήλικα καρδιακά κύτταρα, η σχέση μεταξύ μιτοχονδριακής μορφολογίας και λειτουργίας δεν φαίνεται να είναι αυστηρή, παρόλο που τα καρδιομυοκύτταρα είναι μεταβολικά ενεργά, αλλά παρουσιάζουν ένα φαινομενικά αποσπασματικό δίκτυο (Kuznetsov et al., 2009).

 

Η μιτοχονδριακή δυναμική, ωστόσο, εξαρτάται από το κυτταρικό περιβάλλον και τους περιορισμούς του.

 

Στα ενήλικα καρδιομυοκύτταρα, η μεγάλη ποσότητα μυονηματιων, η παρουσία ενός άκαμπτου κυτταρικού σκελετού και το πυκνά μιτοχονδριακό δίκτυο παρεμποδίζει σαφώς τις μιτοχονδριακές κινήσεις (Vendelín et al., 2005). Επιπλέον, η διάταξη των διαφόρων οργανιδίων μεταξύ τους είναι τόσο κρίσιμη για την καρδιακή κυτταρική λειτουργία που η μιτοχονδριακή μορφολογία πρέπει να ελέγχεται αποτελεσματικά (Wilding κ.ά., 2006 .. Piquereau κ.ά., 2010).  

 

Η διακοπή της λειτουργίας των μιτοχονδρίων αναγνωρίζεται ως ένα κρίσιμο συμβάν σε έναν αριθμό παθολογικών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένης της υποξίας, των ισχαιμικών βλαβών, των εγκεφαλικών επεισοδίων, του σακχαρώδη διαβήτη, κλπ.

 

Το μονοπάτι καρνιτίνης ακυλοτρανσφεράσης έχει αποδειχθεί ότι είναι κρίσιμης σημασίας για τη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας των μιτοχονδρίων.

 

Τα λιπαρά οξέα μεταφέρονται μέσω της καρνιτίνης στα μιτοχόνδρια για επακόλουθη οξείδωση τους για να παράξουν τελικά το ΑΤΡ.

 

Η καρνιτίνη είναι απαραίτητη, γιατί η αύξηση των επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων μπορεί να επάγει την μιτοχονδριακή δυσλειτουργία με αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο ή / και αυξημένη δευτερογενή παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου.  

 

Μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι, η καρνιτίνη έχει μια προστατευτική επίδραση τόσο στα μιτοχόνδρια, όσο και σε όλο το κύτταρο με αναστολή της βλάβης που προκαλείται από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα στη μιτοχονδριακή μεμβράνη και κατά συνέπεια και στις δευτερεύουσες επιδράσεις της. Τα προστατευτικά αποτελέσματα της καρνιτίνης και των σχετικών μεταβολιτών της έχουν τεκμηριωθεί ότι προέρχονται λόγω της βελτίωσης του ενεργειακού μεταβολισμού και της αναστολής της διαρροής ηλεκτρονίων από τα μιτοχονδριακά συστήματα μεταφοράς ηλεκτρονίων.

 

Η καρνιτίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι, μειώνει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα στον ορό και στους ιστούς και προλαμβάνει βλάβες των ιστών.  

 

Τα μιτοχόνδρια είναι επίσης σημαντικοί μετατροπείς σηματοδότησης στο αποπτωτικό μονοπάτι σε μία ποικιλία νοσηρών καταστάσεων. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει μια στενή σχέση μεταξύ της καρνιτίνης και των μιτοχονδρίων.  

 

Μελετήθηκαν καλλιεργημένα καρδιακά μυοκύτταρα για να αξιολογηθούν οι μιτοχονδριακές μεταβολές κατά τη διάρκεια της απόπτωσης. Αποδείχθηκε ότι, η καρνιτίνη αναστέλλει την από τα μιτοχόνδρια εξαρτώμενη απόπτωση τόσο in vivo όσο και in vitro.

 

Ο ρόλος των μιτοχονδρίων στις καρδιαγγειακές παθολογίες έχει ελεγχθεί εκτενώς.

Στις καρδιαγγειακές παθήσεις, υπάρχει αυξημένη παραγωγή  δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS).

Αυτό οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και διαταραχή της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής, μειώνοντας έτσι τη βιοδιαθεσιμότητα του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ).  

Μελέτες σχετικά με το μηχανισμό στις οποίες βασίζονται οι επιδράσεις της καρνιτίνης στις καρδιαγγειακές παθήσεις έχουν αποδείξει ότι η χρόνια χορήγηση της καρνιτίνης μπορεί να μειώσει την πίεση του αίματος και να μετριάσει τη φλεγμονώδη διαδικασία που συνδέεται με την αρτηριακή υπέρταση. Η θεραπεία με καρνιτίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αυξάνει την μετα-ισχαιμική ροή του αίματος σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο, ενδεικτικό βελτίωσης της λειτουργικής κυκλοφορίας.  

Η καρνιτίνη έχει αποδειχθεί ότι περιορίζει την βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης εμποδίζοντας την συσσώρευση μακράς αλυσίδας του ακετυλο-CoA και την επακόλουθη παραγωγή ROS από τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια.

Βελτιώνει επίσης τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης για την οξειδωτική βλάβη που προκαλείται στη μεμβράνη των φωσφολιπιδίων και μειώνει την επαγόμενη από την ισχαιμία απόπτωση και την επακόλουθη αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας. Ακόμη, η καρνιτίνη αποκαθιστά την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που είναι παρούσα σε υπερτασικούς και έχει τη δυνατότητα να αυξήσει την απελευθέρωση του αγγειοδιασταλτικών παραγόντων.

Η παραγωγή και διαθεσιμότητα του ΝΟ διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον καθορισμό των λειτουργιών των ενδοθηλιακών κυττάρων.  

Μειώσεις στην έκφραση της ενδοθηλιακής συνθάσης του οξειδίου του αζώτου (eNOS) και στη δραστηριότητα που οδηγεί σε μειωμένη βιοδιαθέσιμη παραγωγή του ΝΟ, έχει συνδεθεί με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και με την αγγειακή αναδιαμόρφωση. Στα καρδιομυοκύτταρα, τα μιτοχόνδρια είναι άφθονα, (όσο το 45% του όγκου των κυττάρων), προκειμένου να εκπληρώνουν την κυρίαρχη εξάρτηση του κυττάρου, από τα μιτοχόνδρια για παραγωγή ΑΤΡ, για να υποστηρίζεται η συσταλτική λειτουργία και η καρδιακή παροχή.  

Έτσι τα μιτοχόνδρια είναι πυκνά εντοπισμένα σε γραμμική διαμόρφωση. Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια πηγή υπεροξειδίου στα καρδιομυοκύτταρα, ιδιαίτερα σε απόκριση σε μειωμένη διαθεσιμότητα οξυγόνου (Hool et al., 2005). Αυτό έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη θεραπειών έναντι ζημίας ισχαιμίας-επαναιμάτωσης χρησιμοποιώντας παράγοντες όπως το CoQ10, το οποίο εξυπηρετεί πολλαπλούς ρόλους μοριακούς στα μιτοχόνδρια (Εμπαντί, 2001).  

Το CoQ10 βελτιώνει την συσταλτική λειτουργία ενώ αποτρέπει την υπερφόρτωση του ασβεστίου και διατηρεί την διαστολική λειτουργία.  

Μια πιο πρόσφατη μελέτη, έδειξε ότι η θεραπεία με CoQ10 βελτίωσε τη διαστολική λειτουργία κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης, ενώ διατήρησε υψηλότερα επίπεδα ATP, σε αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων με νιτρώδη και με αυξημένη στεφανιαία ροή  (Whitman et al., 1997).   Το CoQ10 επίσης δεσμεύεται ειδικά σε μία θέση στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη που αναστέλλει τoν πόρο μετάβασης της μιτοχονδριακής διαπερατότητας. Που είναι ένα μεγάλο κανάλι αγωγιμότητας, το οποίο όταν ανοίγει μπορεί να ενεργοποιήσει την κατάρρευση της μιτοχονδριακής δύναμης και του δυναμικού της μεμβράνης. Στον κυτταρικό θάνατο η πορεία αυτή σηματοδότησης οδηγεί στη διάσπαση των ιόντων ομοιόστασης και την οξειδωτική φωσφορυλίωσης ιδιαίτερα μετά από ισχαιμία και επαναιμάτωσης. 

Το CoQ10 προστατεύει την κινάση της κρεατίνης και άλλες βασικές πρωτεΐνες από οξειδωτική αδρανοποίηση κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης, μια λειτουργία που είναι σημαντική για τη διατήρηση του ενεργειακού μεταβολισμού και την καρδιακή απόδοση. Οι Ferrara et al. (1995) απέδειξαν ότι η χρόνια θεραπεία με CoQ10 σε μοντέλα προστατεύει έναντι καρδιακής βλάβης λόγω οξειδωτικού στρες. Το CoQ10 μπορεί να αναστέλλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων στα μιτοχόνδρια και την οξείδωση των πρωτεΐνων και του DNA. 

Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα για την παραγωγή ATP, και στην έξω-μιτοχονδριακή μεταφορά ηλεκτρονίων, όπως και στη ρύθμιση της δραστικότητας της οξειδορεδουκτάσης της NADH στη μεμβράνη του πλάσματος και επίσης ασκεί δυναμική δραστική οξειδοαναγωγή τόσο στις συσκευές Golgi, όσο και στα λυσοσώματα. Υπάρχει μια άλλη πιθανή μοριακή δράση του CoQ10, που σχετίζεται με την ικανότητα του CoQ10 να ρυθμίζει και να αλλάζει την γονιδιωματική έκφραση.

Το CoQ10 έχει αποδειχθεί ότι στοχεύει την έκφραση σε πολλαπλά γονίδια, ιδιαίτερα εκείνα που εμπλέκονται στην κυτταρική σηματοδότηση και στον ενδιάμεσο μεταβολισμό.   Πολλά από αυτά γονίδια περιλαμβάνουν εκείνα που διέπουν τα πυρηνικά και άλλα ένζυμα, τους παράγοντες μεταγραφής, τα συστατικά των μυϊκών ινών, τους αυξητικούς παράγοντες, τους υποδοχείς και την μεταγωγή σήματος του υποδοχέα που ενεργοποιείται και σε άλλες μεταβολικές οδούς.  

Έτσι το γονίδιο ρύθμισης και ελέγχου της μεταβολικής ροής μπορεί να εξηγήσει πολλές από  τις καρδιαγγειακές και άλλες δράσεις του CoQ10 σύμφωνα με τις οποίες μπορεί να ενεργήσει με επωφελή τρόπο σε πολλαπλές θέσεις στην παθοφυσιολογική αλληλουχία.  

Σε κλινικό επίπεδο, η προστασία έναντι της μυοκαρδιακής ισχαιμίας έχει καταδειχθεί σε δύο διπλά τυφλές ελεγχόμενες με placebo δοκιμές του CoQ10 σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο με μείωση της στηθάγχης, με βελτιωμένη αντοχή στην άσκηση και με μείωση των ισχαιμικών αλλαγών του ΗΚΓ. Αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα μπορεί να σχετίζονται με αυξημένη αποτελεσματικότητα της μιτοχονδριακής παραγωγής ενέργειας μετα το έμφραγμα, όπως έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο.  

Η ταυρίνη είναι μία πανταχού παρούσα ένωση, που βρίσκεται σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις στην καρδιά και τους μύες. Παρά το γεγονός ότι, η ταυρίνη κατατάσσεται στα αμινοξέα, δεν συμμετέχει στο σχηματισμό πεπτιδικών δεσμών. Παρ 'όλα αυτά, η αμινομάδα της ταυρίνης έχει εμπλακεί σε μια σειρά σημαντικών αντιδράσεων σύζευξης καθώς και στην σάρωση του υποχλωριώδους οξέος.  Επειδή η ταυρίνη είναι μια αρκετά αδρανής ένωση, είναι ένας ιδανικός ρυθμιστής βασικών διαδικασιών, όπως η ωσμωτική πίεση, η ομοιόσταση κατιόντων, η δραστικότητα ενζύμων, η ρύθμιση υποδοχέων, η ανάπτυξη των κυττάρων και η κυτταρική σηματοδότηση.   

Η εξάντληση της ταυρίνης οδηγεί στην ανάπτυξη προβλημάτων στο μυοκάρδιο και δείχνει ένα ρόλο για την ταυρίνη στη διατήρηση της κανονικής συσταλτικής λειτουργίας. Αυτή η λειτουργία της ταυρίνης προκαλείται από τις αλλαγές στην δραστηριότητα των μεταφορέων κλειδιών του Ca^{2 +} και από τη διαμόρφωση της ευαισθησίας των μυοϊνιδίων. Η ταυρίνη σταθεροποιεί τις μεμβράνες μέσω άμεσων αλληλεπιδράσεων με τα φωσφολιπίδια. Ακόμη, χρησιμεύει ως διαμορφωτής των πρωτεϊνικών κινασών και φωσφατασών εντός του καρδιομυοκυττάρων.     

---

Πηγές / Βιβλιογραφικές Αναφορές:

• Mitochondrial dynamics in the adult cardiomyocytes: Which roles for a highly specialized cell?Article (PDF Available) in Frontiers in Physiology 4:102 · May 2013 with 295 ReadsDOI: 10.3389/fphys.2013.00102 · Source: PubMed 

• The role of mitochondrial function and cellular bioenergetics in ageing and disease. M.D. Brand, A.L. Orr, I.V. Perevoshchikova, and C.L. Quinlan. doi: 10.1111/bjd.12208 

• Mitochondrial energetics in the kidney. Pallavi Bhargava and Rick G. Schnellmann. Published online 2017 Aug 14. doi: 10.1038/nrneph.2017.107 

• Coenzyme Q10 in cardiovascular disease. Salvatore Pepe a,b,c, Silvana F. Marasco a,b,c, Steven J. Haas b, Freya L. Sheeran b,c, Henry Krum b, Franklin L. Rosenfeldt a,b,c,* https://pdfs.semanticscholar.org/f4f4/1461240f5f11abe0f338ca0535c974649da8.pdf 

• Targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart failure: challenges and opportunities. Ligia Akemi Kiyuna,1 Rudá Prestes e Albuquerque,1 Che-Hong Chen,2 Daria Mochly-Rosen,2 and Julio Cesar Batista Ferreira1,# Published online 2018 Sep 15. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.019