Η φλεγμονή χαμηλού βαθμού ως βασικός μεσολαβητής της παθογένεσης της οστεοαρθρίτιδας.

Παραδοσιακά, η ΟΑ έχει θεωρηθεί ως διαταραχή που επηρεάζει τον αρθρικό χόνδρο. Ωστόσο, γνωρίζουμε τώρα ότι αυτή η διαταραχη επηρεάζει ολόκληρη την δομή της άρθρωσης.

Οι παθολογικές μεταβολές που συμβαίνουν στις αρθρώσεις με ΟΑ είναι οι ρωγμες και η αποικοδόμηση του αρθρικού χόνδρου, η πάχυνση του υποχονδριου οστού, ο σχηματισμός οστεοφυτών, η φλεγμονή του αρθρικού υμένα, ο εκφυλισμός των συνδέσμων και των μηνισκων και η υπερτροφία της αρθρικής κάψουλας.

Η ακτινογραφική αξιολόγηση του οστου με ΟΑ αποκαλύπτει την παρουσία σκλήρυνσης του υποχονδριου και κύστεων και η μικροσκοπική εξέταση αποκαλύπτει μικροαποδόμηση και μικροσπασιματα στην προηγμένη ΟΑ.

Αρκετές κυτταρικές και μοριακές διεργασίες εμπλέκονται σε αυτές τις παθολογικές αλλαγές: αύξηση του καταβολισμού των χόνδρων και ταυτόχρονη μείωση του αναβολισμού και της αποκατάστασης των χόνδρων, υπερτροφία και θάνατο των χονδροκυττάρων, βλάβη ή δυσλειτουργία της αυτοφαγίας.

Αναδιαμορφωση του οστού μεσολαβούμενη από οστεοκλάστες και διείσδυση και ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων. Ωστόσο, παραμένουν πολλά ερωτήματα σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο αυτές οι διαδικασίες συνδυάζονται για να μεσολαβήσουν στην παθογένεση της ΟΑ.

Για παράδειγμα, πώς η μηχανική και μοριακή αλληλεπίδραση μεταξύ διαφορετικών ιστών των αρθρώσεων οδηγεί στην παθολογία της ΟΑ; 

Ποια είναι η ακριβής φύση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των προσβεβλημένων ιστών - δηλαδή, ποιοι παράγοντες που παράγονται από έναν ιστό της αρθρωσης προκαλούν παθολογικές αλλαγές σε εναν άλλο;

Με ποια σειρά συμβαίνουν τα παθολογικά γεγονότα;

Ποιοι είναι οι μηχανισμοί ανάδρασης;

Η απάντηση σε αυτές τις ερωτήσεις θα είναι σημαντική για το σχεδιασμό   παρεμβάσεων   που μπορούν να αποτρέψουν, να επιβραδύνουν ή να αναστρέψουν την ανάπτυξη της ΟΑ.

Κλινικά, πολλά άτομα με ΟΑ εμφανίζουν συμπτώματα φλεγμονής στις αρθρώσεις, όπως η πρωινή δυσκαμψία, η θερμοτητα, ο πόνος και η διαχυση του που προκύπτει στις αρθρώσεις, εν μέρει, από την πυκνωση του αρθρικού θυλακα ή από την έκκριση των αρθρικων υγρών.

Πράγματι, η φλεγμονη του αρθρικου θυλακα, η οποία είναι ανιχνεύσιμη με απεικόνιση, με αρθροσκόπηση ή ιστολογικα, αναγνωρίζεται πλέον ως ένα κοινό εύρημα στην ΟΑ.

Ιστολογικά, αυτή η αρθροθυλακίτιδα χαρακτηρίζεται από διείσδυση φλεγμονωδών κυττάρων στον αρθρικό θυλακα. Επιπλέον, συσσωρεύονται μοριακες αποδειξεις χαμηλής φλεγμονής στην ΟΑ.

Ήδη από το 1959 ήρθε η ανακάλυψη ότι οι φλεγμονώδεις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι παρούσες σε ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα τόσο στο αίμα όσο και στο αρθρικό υγρό των ασθενών με ΟΑ.

Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ο ιστός στην ΟΑ και στο αρθρικό υγρό έχουν ανώμαλα υψηλά επίπεδα όχι μόνο πρωτεϊνών του πλάσματος  αλλά επίσης συστατικών του συμπληρώματος και κυτοκινών και ότι τα χονδροκύτταρα και τα αρθρικά κύτταρα στην ΟΑ παράγουν ή υπερπαραγουν πολλούς από τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές (για παράδειγμα IL -1β, TNF και οξείδιο του αζωτου που είναι χαρακτηριστικά φλεγμονωδών αρθριτιδων.

Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποστηρίζουν τη συσχέτιση μεταξύ της παθολογίας της ΟΑ και διαφορετικών δεικτών φλεγμονής.

Οι μελέτες απεικόνισης που περιλαμβάνουν σειριακές μαγνητικές τομογραφίες σε συνδυασμό με ιστοπαθολογικες ανάλυσεις αρθρικού ιστού έδειξαν ότι η παρουσία θυλακίτιδας στην ΟΑ συνδέεται με την αυξημένη σοβαρότητα των συμπτωμάτων των αρθρώσεων, αυξημένη απώλεια χόνδρου, μειωμένη κινητικότητα και αυξημένα επίπεδα ακτινογραφικων βαθμων. Παρομοίως, η παρουσία θυλακιτιδος κατά τη διάρκεια της αρθροσκόπησης συνδέεται με επακόλουθη επιταχυνόμενη καταστροφή του χόνδρου.

Το αν οι συσχετίσεις αυτές αντικατοπτρίζουν έναν αιτιολογικό ρόλο για τη φλεγμονή στην παθογένεια της ΟΑ ή δείχνουν ότι η φλεγμονή των αρθρώσεων είναι απλώς ένα επιφαινόμενο σε μια διαδικασία που είναι κυρίως αποικοδομητική ή μηχανική, παραμένει ασαφής.

Η χρονική στιγμή της φλεγμονής, καθώς και η μηχανιστική ευλογοφάνεια και τα ευρήματα από ζωικά μοντέλα, γενετικά ανεπαρκή, σε συγκεκριμένα φλεγμονώδη μόρια, υποδηλώνει ότι η φλεγμονή θα μπορούσε πράγματι να είναι καθοριστική στην παθογένεση της ΟΑ.

Η παρουσία της φλεγμονης του αρθρικου θυλακα συχνά προηγείται της εξέλιξης της ακτινογραφικής βλάβης στην ΟΑ, και η διείσδυση των μονοπύρηνων κυττάρων και η υπερέκφραση των φλεγμονωδών μεσολαβητών στο αρθρικό θυλακα είναι εμφανείς στην πρώιμη ΟΑ  Παρομοίως, τα αυξημένα επίπεδα ορού της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, ένας δείκτης φλεγμονής, είναι προγνωστικά για την ανάπτυξη και εξέλιξη της ΟΑ.

Οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές που ανιχνεύονται στις αρθρώσεις με ΟΑ συντίθενται, εν μέρει, σε απάντηση σε τραυματισμό ιστού και διάσπαση στην άρθρωση.

Μπορούν να μεταβάλουν τη διαφοροποίηση και τη λειτουργία των χονδροκυττάρων, καθώς και να επάγουν την έκφραση και την ενεργοποίηση των μεταλλοπρωτεϊνασών της μήτρας (MMPs) και των αγκρεκανασών, ενζύμων που αποικοδομούν τον χόνδρο και πιστεύεται ότι είναι οι καθοδικοί τελεστές της παθογένεσης της ΟΑ.

Τέλος, τα στοιχεία από ζωικά μοντέλα υποδεικνύουν ότι η φλεγμονή συμβάλλει στην εκφύλιση των αρθρωσεων της ΟΑ και ότι τα αρθρικα μακροφάγα είναι κρίσιμα για το σχηματισμό οστεοφυτων.Έτσι, τα τρέχοντα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η στόχευση της φλεγμονής θεραπευτικά έχει τη δυνατότητα να αποτρέψει ή να μειώσει τα πολλαπλά παθολογικά χαρακτηριστικά της ΟΑ και έτσι να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου.

Εκτός από την τοπική φλεγμονή στην άρθρωση, η συστημική φλεγμονή μπορεί επίσης να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της ΟΑ. Για παράδειγμα, η παχυσαρκία είναι γνωστό ότι προδιαθέτει τα άτομα στην ΟΑ  - πιθανώς όχι μόνο αυξάνοντας το μηχανικό φορτίο στις αρθρώσεις αλλά και προκαλώντας χρόνια, συστημική φλεγμονή μέσω φλεγμονωδών μεσολαβητών (όπως λιποκινών και άλλων προφλεγμονωδών κυτοκινών) που παράγονται από τον λιπώδη ιστό και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία του αίματος.

Η απώλεια βάρους σχετίζεται με σημαντική μείωση των συστημικών επιπέδων της C-αντιδρωσας πρωτεΐνης και της IL-6 σε άτομα με ΟΑ και μπορεί να αποτρέψει την έναρξη της ΟΑ ή να ανακουφίσει τα υπάρχοντα συμπτώματα της ΟΑ.

Είναι πιθανό η συστημική φλεγμονή που σχετίζεται με χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η παχυσαρκία ή ορισμένες χρόνιες ασθένειες, προάγουν την τοπική φλεγμονή στις αρθρώσεις, η οποία τελικά έχει ως αποτέλεσμα την ΟΑ.

Η φλεγμονή που παρατηρείται στην ΟΑ είναι γενικά χρόνια και χαμηλού βαθμού και πιστεύεται ότι περιλαμβάνει ανοσοαπόκριση, κυρίως έμφυτη και σε μικρότερο βαθμό προσαρμοστική.

Ωστόσο, αυτή η φλεγμονή είναι θεμελιωδώς διαφορετική από αυτή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (RA), της πρωτότυπης φλεγμονώδους αρθρίτιδας.

Για παράδειγμα, η αύξηση των επιπέδων των φλεγμονωδών πρωτεϊνών του πλάσματος στο αίμα και στο αρθρικό υγρό από άτομα με ΟΑ (σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες) είναι μέτρια σε σύγκριση με αυτή των ασθενών με RA. 

Οι ιστολογικές συγκρίσεις αποκαλύπτουν ότι η φλεγμονή είναι επίσης λιγότερο έντονη στον τυπικό αρθρικό θυλακα από ό, τι στον αρθρικό θυλακα με RA.

Αυτοί οι δύο τύποι φλεγμονής διαφέρουν όχι μόνο σε βαθμό, αλλά και στους κυτταρικούς και μοριακούς παράγοντες που εμπλέκονται . Ενώ οι αριθμοί των περισσότερων ανοσοκυττάρων (για παράδειγμα, μακροφάγων και Τ κυττάρων) στους αρθρικούς ιστούς είναι χαμηλότεροι στην ΟΑ από ότι στην RA, ο αριθμός των μαστοκυττάρων στην ΟΑ είναι τόσο υψηλός όσο και μερικές φορές υψηλότερος από την RA.

Η έκφραση των κυτοκινών που σχετίζονται με τη λειτουργία των μακροφάγων ή των Τ-κυττάρων στους αρθρικούς ιστούς της ΟΑ είναι επίσης χαμηλότερος από ό, τι στους αρθρικούς ιστούς της RA (αν και υψηλότερος από τον κανονικό ιστό).   

Συλλογικά, αυτές οι ενδείξεις υποδηλώνουν ότι οι φλεγμονώδεις μηχανισμοί που λειτουργούν στην ΟΑ διαφέρουν από εκείνους της ΡΑ και ότι η στόχευσή τους θα απαιτήσει νέες προσεγγίσεις.

Στην οξεία ΟΑ των γονατων, οξείς, υποξείς ή χρόνιοι τραυματισμοί και αποδομηση των ιστών των αρθρωσεων, συχνά στο πλαίσιο άλλων παραγόντων κινδύνου (όπως η παχυσαρκία, η προχωρημένη ηλικία, οι μεταβολικές διαταραχές, η δυσλειτουργία των αισθητήρων βιοενέργειας και ορισμένοι γενετικοί παράγοντες), μπορούν να προκαλέσουν τον προοδευτικό κύκλο της τοπικής βλάβης των ιστών, την αποτυχημένη αποκατάσταση των ιστών και τη φλεγμονή, με αποτέλεσμα την περαιτέρω απώλεια χόνδρου και τον προοδευτικό εκφυλισμό των αρθρώσεων με την πάροδο του χρόνου.

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει διατηρημένα χαρακτηριστικά παθογόνων μέσω αμετάβλητων υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRRS), οι οποίοι περιλαμβάνουν πολλαπλές οικογένειες κυτταροεπιφανειακών, ενδοσωμικών και κυτοσολικών υποδοχέων.

Οι υποδοχεις αναγνώρισης προτύπων παρέχουν μια πρώτη γραμμή ανοσοαπόκρισης σε μικροβιακούς εισβολείς. Ωστόσο, αναγνωρίζουν όχι μόνο τα σχετιζόμενα με παθογόνα μοριακά μοτίβα, αλλά και τα μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με ζημιές (DAMPs).

Παραγόμενα κατά τη διάρκεια της βλάβης των ιστών, τα μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με ζημιές (DAMPs )είναι ενδογενή μόρια που σηματοδοτούν τα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (για παράδειγμα, τα μακροφάγα και τα μαστοκύτταρα) για να ενεργοποιήσουν μια προστατευτική απόκριση.

Μόλις ενεργοποιηθουν με σηματοδότηση τα μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με ζημιές - υποδοχεις αναγνώρισης προτύπων, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα παράγει μια σειρά φλεγμονωδών μεσολαβητών που κανονικά προκαλούν ανοσολογικές αποκρίσεις και τελικά οδηγούν σε αποκατάσταση. Ωστόσο, η παρατεταμένη ή η μη ρυθμισμένη ενεργοποίηση της επαγόμενης από αυτα τα προτυπα φλεγμονής μπορεί να είναι καταστροφική και έχει εμπλακεί στη χρόνια φλεγμονή που παρατηρείται στην ΟΑ.

Όπως και οι υποδοχεις αναγνώρισης προτύπων, το σύστημα του συμπληρώματος είναι ένας έμφυτος ανοσοποιητικός μηχανισμός με τον οποίο το σώμα αναγνωρίζει τα παθογόνα και έχει επίσης εμπλακεί στην φλεγμονή και στη βλάβη στις αρθρώσεις με ΟΑ. Το σύστημα του συμπληρώματος ενισχύει την ικανότητα των αντισωμάτων και των φαγοκυτταρικών κυττάρων να καθαρίσουν τους παθογόνους οργανισμούς από έναν οργανισμό.

Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος οδηγεί σε χημειοταξία, έκκριση πρωτεϊνών πλάσματος σε φλεγμονώδεις θέσεις και οψωνισμό λοιμογόνων παραγόντων και χαλασμένων κυττάρων.

Είναι ενδιαφέρον ότι πολλά προϊόντα διάσπασης του ιστού στην άρθρωση είναι ικανά να ενεργοποιήσουν και τους υποδοχεις αναγνώρισης προτύπων και το συμπλήρωμα .

Τουλάχιστον τέσσερις κατηγορίες μοριακων προτυπων που σχετίζονται με ζημιές συνδέονται με την ΟΑ: τα προϊόντα της αποικοδόμησης της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM), η οποία εμφανίζεται σε σημεία φλεγμονής, οι πρωτεΐνες του πλάσματος που εκκρίνονται από τα αγγεία σε σημεία επαγόμενης από την φλεγμονή ή επαγόμενης από βλάβη αγγειακής διαρροής ,οι ενδοκυτταρικές αλαρμινες που απελευθερώνονται από το στρες, κατεστραμμένα ή νεκρωτικά κύτταρα και μικροσκοπικοι κρυστάλλοι που απελευθερώνονται από τον χόνδρο στον αρθρικό χώρο με τον τραυματισμό ή την φθορά.

Όταν προκαλείται φλεγμονή, μία από τις κύριες κατηγορίες υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRRs) που συνδέονται με μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με ζημιές (DAMP) είναι οι υποδοχείς τύπου Toll (TLRs).

Η διέγερση αυτων των υποδοχεων τελικά οδηγεί στην ενεργοποίηση φλεγμονωδών μεταγραφικών προγραμμάτων μέσω παραγόντων μεταγραφής όπως οι ρυθμιστικοί παράγοντες της ιντερφερόνης, ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (ΝF-κΒ) και η πρωτεΐνη του ενεργοποιητή 1 (ΑΡ-1).   

Μεταξύ των δέκα λειτουργικών υποδοχεων τυπου Toll στον άνθρωπο, oι TLR1-TLR7 και TLR9 έχουν ανιχνευθεί στον αρθρικό υμένα ατόμων με ΟΑ ή ΡΑ. Η ενεργοποίηση υποδοχεων τυπου Toll εμπλέκεται στην ανάπτυξη της αρθριτιδας, του εκφυλισμού του χόνδρου και της ευαισθησίας στην ΟΑ.

Το συμπλήρωμα μπορεί να ενεργοποιηθεί με οποιαδήποτε από τις τρεις ανεξάρτητες οδούς έναρξης (κλασσικές, εναλλακτικές και λεκτίνες), οι οποίες στη συνέχεια συγκλίνουν σε συστατικά του συμπληρώματος C3 και C5, με αποτέλεσμα το σχηματισμό C3 και C5 με ενζυμα μετατρεπτικα , αντίστοιχα.

Η ενεργοποίηση αυτών των μετατροπων επάγει τη δημιουργία των δραστικών συστατικών του καταρράκτη του συμπληρώματος.

Από στοιχεία τόσο από μελέτες σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια φαίνεται ότι το σύστημα του συμπληρώματος έχει κεντρικό ρόλο στην παθογένεση της ΟΑ.

Πριν από δεκαετίες, αρκετές αναφορές περιγράφουν το συστημα του συμπληρώματα και εναποθέσεις ανοσοσφαιρίνης σε χόνδρο με ΟΑ και τον αρθρικο θυλακα, και τα συστατικά του συμπληρώματος έχουν δειχθεί ότι παράγονται εν μέρει από τα χονδροκύτταρα.

Το 2011, η ομάδα μας ανέφερε ότι ο αρθρικός θυλακας με ΟΑ εκφράζει υψηλότερα επίπεδα τελεστων του συμπληρωματος και χαμηλότερα επίπεδα αναστολέων του συμπληρώματος από ό, τι το υγιές αρθρικό σύστημα .

Τα μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με ζημιές (DAMP) που υπάρχουν στις αρθρώσεις με ΟΑ, όπως οι πρωτεΐνες της εξωκυτταριας μητρας του χόνδρου, οι κρύσταλλοι ασβεστίου και τα συστατικά των αποπτωτικών συντριμμάτων δεσμεύουν και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα.

Τα ευρήματα από μελέτες σε μοντελα, υποδηλώνουν ότι αυτή η υπερπαραγωγή και υπερδραστηριοποίηση του συμπληρώματος στην άρθρωση έχει σημαντικό ρόλο στην παθολογία της ΟΑ . Παρόλα αυτά, είναι άγνωστο αν η εναπόθεση του συμπληρώματος στις αρθρώσεις με ΟΑ είναι η ίδια μια αιτία που προκαλεί ή αν είναι δευτερογενής στη χαμηλή φλεγμονή ή στη βλάβη του χόνδρου ή των ιστών των αρθρώσεων.  

Αποδεικτικα στοιχεια τόσο από μελέτες σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια υποδηλώνει ότι το ένζυμο καρβοξυπεπτιδάση Β (CPB) προστατεύει από την φλεγμονώδη καταστροφή αρθρώσεων στην ΟΑ με αναστολή των προφλεγμονωδών αναφυλατοξινών και των τελεστών του συστήματος του συμπληρώματος.  

Τα ενδογενή ανοσοκύτταρα που μπορούν να ενεργοποιηθούν από μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με ζημιές (DAMP) και απο το συστημα του συμπληρωματος περιλαμβάνουν τα μακροφάγα και τα μαστοκύτταρα,αμφότερα εμπλέκονται στην παθογένεση της ΟΑ.

Τα μακροφάγα στο αρθρικό σύστημα των αρθρώσεων με ΟΑ ενεργοποιούνται και συμβάλλουν στη διάσπαση του χόνδρου και στην οστεοφυτωση με την παραγωγή κυτοκινών, όπως η IL-1β και η λεμφοτοξίνη-α, καθώς και οι προ-ΜΜΡ .

Ενεργοποιημένα μαστοκύτταρα υπάρχουν επίσης σε αρθρικούς ιστούς με ΟΑ και μεγαλύτεροι αριθμοί μαστοκυττάρων σε αρθρικούς ιστούς με ΟΑ συσχετίζονται με μεγαλύτερο βαθμό και αμφότερων της αρθραιμίας και της δομικής βλάβης στις αρθρικές αρθρώσεις.

Οι μηχανισμοί με τους οποίους ενεργοποιούνται τα μακροφάγα στην ΟΑ του γονατος και συμβάλλουν στην παθογένεση της ΟΑ βρίσκονται υπό διερεύνηση. Τα μαστοκύτταρα είναι μια ετερογενής ομάδα κυττάρων που μπορούν να υποδιαιρεθούν σε εκείνα που περιέχουν μόνο την τρυπτάση και εκείνα που περιέχουν τόσο τρυπτάση όσο και χυμάση.

Η αύξηση του αριθμού των μαστοκυττάρων στον αρθρικό ιστό της ΟΑ (σε σύγκριση με τον αριθμό τους στον φυσιολογικό ιστό) οφείλεται στην επιλεκτική επέκταση του πληθυσμού των μαστοκυττάρων μόνο σε τρυπτάση, σε αντίθεση με την επέκταση και των δύο πληθυσμών των μαστοκυττάρων που συμβαίνει στην RA.

Περαιτέρω, η δραστικότητα της τρυπτάσης είναι υψηλότερη σε μαστοκύτταρα σε αρθρικούς ιστούς με ΟΑ από ό, τι σε φυσιολογικούς αρθρικούς ιστούς.

Η τρυπτάση των μαστοκυττάρων που απελευθερώνεται στο το αρθρικό υγρό διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που μοιάζουν με ινοβλάστες και την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών από αυτά τα κύτταρα και θα μπορούσε έτσι να συμβάλει στην παθολογία της ΟΑ.

Ένας άλλος κλασικός μεσολαβητής μαστοκυττάρων είναι η ισταμίνη. Σε σύγκριση με εκείνες της RA, τα μαστοκύτταρα σε αρθρικούς ιστούς με ΟΑ έχουν παρόμοια ή υψηλότερη περιεκτικότητα ισταμίνης , αλλά χαμηλότερη απελευθέρωση ισταμίνης. 

Οι ακριβείς ρόλοι των μαστοκυττάρων και των μεσολαβητών τους στην ΟΑ παραμένουν ελάχιστα κατανοητοί. 

Τα επίπεδα αντισωμάτων και ανοσοσυμπλεγμάτων είναι ανώμαλα υψηλά σε αρθρικό υγρό με ΟΑ και ιστούς αρθρώσεων, αν και οι ιδιαιτερότητες των αντισωμάτων που εμπλέκονται και η σχετικότητα αυτών των αυξήσεων στα επίπεδα των αντισωμάτων είναι ασαφείς.

Είναι πιθανό ο χόνδρος και τα κυτταρικά υπολείμματα που απελευθερώνονται κατά τον εκφυλισμό του χόνδρου να εκθέτουν νεοεπιτόπια που στη συνέχεια στοχεύονται από αντισώματα.

Φυσικά αντισώματα, τα οποία τυπικά δεν ωριμάζουν με συγγένεια και συνεπώς έχουν χαμηλή συγγένεια, μπορούν να δεσμεύσουν χόνδρο ή άλλα κυτταρικά συντρίμματα για να σχηματίσουν άνοσα σύμπλοκα.

Αυτά τα ανοσοσυμπλέγματα μπορεί να ενεργοποιήσουν τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις και να διεγείρουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

Εναλλακτικά, μπορεί να διευκολύνουν την κάθαρση των υπολειμμάτων του χόνδρου και έτσι να προάγουν την αποκατάσταση των ιστών, όπως έχει παρατηρηθεί σε άλλες διαταραχες. Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση για τον καθορισμό του ρόλου των αντισωμάτων και της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης στην παθογένεση της ΟΑ.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, διάφοροι διαλυτοί φλεγμονώδεις μεσολαβητές έχουν ταυτοποιηθεί σε ιστούς και υγρα ΟΑ γονατων, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών,των χημειοκινών,των αυξητικών παραγόντων, των λιποκινών, των προσταγλανδινών και των λευκοτριενίων και ρυθμιστών όπως της καρβοξυπεπτιδάσης Β.

Αυτοί οι μεσολαβητές μπορούν να παραχθούν από διαφορετικούς τύπους κυττάρων μέσα στην άρθρωση, συμπεριλαμβανομένων των   κυττάρων του αρθρικου θυλακα, των χονδροκυττάρων και   των διηθητικών ανοσο κυττάρων.

Οι κυτοκίνες είναι από τους πλέον διεξοδικά μελετημένους μεσολαβητές της φλεγμονής. Πολλές κυτοκίνες, όπως οTNF, οι IL-1β, IL-6, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, εμπλέκονται στην παθογένεση της ΟΑ.

Η ακριβής συμβολή των διαφορετικών κυτοκινών στην ΟΑ παραμένει να διασαφηνιστεί, αλλά έχουν προταθεί φλεγμονώδεις κυτοκίνες για να προκαλέσουν τον καταβολισμό του χόνδρου καθώς επίσης και να αναστέλλουν αναβολικές διεργασίες που είναι κρίσιμες για την ομοιόσταση του χόνδρου.

Για παράδειγμα, η σηματοδότηση της IL-1β και του TNF που προκαλείται από τους παράγοντες μεταγραφής NF-κΒ και ΑΡ-1 οδηγεί σε αυτοκρινή παραγωγή αυτών των κυτοκινών, καθώς επίσης στην έκφραση άλλων φλεγμονωδών και χονδρολυτικών μεσολαβητών   στο χόνδρο με ΟΑ ex νίνο .

Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα, οι θεραπείες αντι-IL-1β και αντι-TNF δεν απέδωσαν θετικά αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές με ΟΑ.

Τα απογοητευτικά αποτελέσματα από μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν ότι η στόχευση μίας μόνο κυτοκίνης (όπως IL-1β ή TNF) σε συστημικό επίπεδο μπορεί να μην είναι επαρκής για να έχει ευεργετική επίδραση στην ΟΑ, σε αντίθεση με την RA, στην οποία ο TNF οδηγεί στην παραγωγή της IL-1β, η IL-1 β .   

Πολλές χημειοκίνες (ένα υποσύνολο κυτοκινών που επάγουν την πρόσληψη και διακίνηση φλεγμονωδών κυττάρων και μεσεγχυματικών προγόνων) παράγονται εντός της αρθρωσης με ΟΑ .  

Παράγοντες ανάπτυξης όπως ο μετασχηματισμός του αυξητικού παράγοντα-β, οι αυξητικοί παράγοντες των ινοβλαστών, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας και ο παράγοντας ανάπτυξης νεύρων έχουν εμπλακεί στην ΟΑ.

Η οικογένεια των αυξητικών παραγόντων εκφράζεται ευρέως σε χόνδρους, οστά και αρθρικούς ιστούς. Οι αυξητικοί παράγοντες είναι φυσιολογικά κρίσιμοι για τη διατήρηση της ομοιόστασης του χόνδρου αλλά έχουν συνδεθεί με την προαγωγή της οστεοφυτωσης και της αρθρικής ινωσης στην ΟΑ.

Τρία μέλη της οικογένειας αυτων που εκφράζονται στον αρθρικό χόνδρο, δηλαδή η FGF2, η FGF8 και η FGF18, εμπλέκονται στην ομοιόσταση του χόνδρου και μπορεί να σχετίζονται με την ΟΑ.

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας, που δημιουργείται από τον φλεγμονώδη αρθρικό υμένα, μπορεί να προάγει την αγγειογένεση και έτσι να διευκολύνει την διείσδυση της άρθρωσης από ανοσοκύτταρα που συμβάλλουν στη φλεγμονή στην ΟΑ .

Ο παράγοντας ανάπτυξης νεύρων ρυθμίζει φλεγμονώδεις αποκρίσεις μονοκυττάρων και την παραγωγή IL-1β, TNF, IL-6 και IL-8 μέσω του υποδοχέα του παράγοντα  ανάπτυξης νεύρων υψηλής συγγένειας .

Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τους αυξητικούς παράγοντες έχουν υπόσχεση για τη διατήρηση του χόνδρου ή την τόνωση της επιδιόρθωσής του .  

Τα υψηλά συστημικά και επίπεδα αρθρικων υγρών των λιποκινών, μια οικογένεια κυτοκινών που εκκρίνονται κυρίως από τον λιπώδη ιστό, σχετίζονται με εκφυλισμό χόνδρου και αρθρική φλεγμονή στο ΟΑ. Έτσι, η αύξηση των επιπέδων των λιποκινων μπορεί να εξηγήσει γιατί η παχυσαρκία (με την μεταβαλλόμενη εμβιομηχανική θα μπορούσε επίσης να έχει κάποιο ρόλο) και άλλα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη και άλλα) αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΟΑ.

Πολλές λιποκίνες, όπως η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη, η ρεζιστίνη, η βισφατίνη και η νεφαστατίνη-1, έχουν εξαρτώμενες από το περιβάλλον ανοσοδιαμορφωτικές ιδιότητες και μπορούν να επάγουν την παραγωγή των φλεγμονωδών μεσολαβητών και των παραγόντων αποδόμησης του χόνδρου, οδηγώντας στην αποικοδόμηση των χονδροκυττάρων και στην ανάπτυξη της ΟΑ.

Η βισφατινη, για παράδειγμα,που το επίπεδο έκφρασης ή ενζυμικής δραστηριότητας της ρυθμίζεται από την IL-1β,απο τον παράγοντα 2α (HIF-2α) που προκαλείται από την υποξία και άλλες ιντερλευκίνες όχι μόνο αναστέλλει τη φωσφορυλίωση των παραγόντων του υποδοχέα ινσουλίνης, μειώνοντας έτσι την παραγωγή πρωτεογλυκάνων, αλλά επίσης αυξάνει την έκφραση των ΜΜΡ, NGF και PGE2, επιδεινώνοντας έτσι την ΟΑ .

Οι λιποκίνες παράγονται επίσης σε πολλα μερη της αρθρωσης και θα μπορούσαν επιπροσθέτως να χρησιμεύσουν ως τοπικές πηγές άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών στην άρθρωση, όπως τα νευροπεπτίδια και οι κλασσικές φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-1β , IL-6 και TNF30.

Η πρόληψη του μεταβολικού συνδρόμου από τις αλλαγές του τρόπου ζωής μπορεί να ανακουφίσει τα συμπτώματα της ΟΑ μέσω μειώσεων των επιπέδων των λιποκινων και, στην περίπτωση απώλειας βάρους,σε μείωση της αρθρικής βιο-μηχανικής καταπόνησης.

Οι μεσολαβητές των λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένων των προσταγλανδινών και των λευκοτριενίων, έχουν ανιχνευθεί στην άρθρωση με ΟΑ και μπορεί να εμπλέκονται στην παθογένεση της ΟΑ. Ειδικότερα, η PGE2 είναι πιθανό να συνεισφέρει στην παθολογία της ΟΑ προάγοντας τη φλεγμονή, την απόπτωση και την αγγειογένεση , ενώ τα λευκοτριένια Β4 (LTB4) μπορεί να λειτουργήσουν ως ισχυρα χημειοελκυστικα λευκοκυτταρα και να διεγείρουν την παραγωγή IL-1β και TNF στους αρθρικούς ιστούς.

Έχουν καταβληθεί σημαντικές προσπάθειες για την αποσαφήνιση των μηχανισμών που διέπουν την παραγωγή προσταγλανδινων και λευκοτριενίων στην ΟΑ, με στόχο τη θεραπευτική τους στόχευση. Οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια παράγονται από το αραχιδονικό οξύ μέσω ξεχωριστών ενζυματικών καταρρακτών που μπορούν να προκληθούν από φλεγμονή ή τραύμα , όπως αυτό που συμβαίνει στην ΟΑ. Οι προσταγλανδίνες παράγονται μέσω της οδού της κυκλοοξυγενάσης, όπου η κυκλοοξυγενάση-2   προκαλεί επαγώγιμη παραγωγή προσταγλανδίνης. Η COX2 υπερεκφράζεται σε φλεγμονώδεις αρθρικούς ιστούς και η έκφρασή της σε ανθρώπινα χονδροκύτταρα μπορεί να προκληθεί από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-1β, TNF, IL-6 και άλλες), καθώς και από διέγερση υποδοχεων τολλ τυπου 4.

Παρομοίως, η συνθετάση της προσταγλανδίνης Ε, το βασικό τερματικό ένζυμο στην παραγωγή PGE2, υπερεκφράζεται στον χόνδρο με ΟΑ   και η έκφρασή του   μπορεί να διεγερθεί από την IL-1 β και τον TNF.Επιπλέον, η συνθάση της προσταγλανδίνης Ε εντοπίζεται στις επιφανειακές στρώσεις του ανθρώπινου χόνδρου με ΟΑ, όπου συμβαίνει πρώτα η βλάβη της ΟΑ .  Το αραχιδονικό οξύ που απελευθερώνεται από τις κυτταρικές μεμβράνες στους αρθρικούς ιστούς με ΟΑ, το αρθρικό υγρό, ο χόνδρος και το υποχονδριο οστό  μπορεί επίσης να μετατραπεί στο ασταθές πρόδρομο λευκοτριένιο Α4 (LTA4) μέσω πρωτεϊνών ενεργοποίησης της 5-λιποξυγενάσης .Τα λευκοτριενια LTA4 με τη σειρά τους μετατράπηκαν σε LTB4 με την υδρολάση των LTA4.

Το ΝΟ μπορεί επίσης να εμπλέκεται σε φλεγμονώδεις διεργασίες στην ΟΑ.Κυτοκίνες όπως εκείνες που επικρατούν στις αρθρώσεις με ΟΑ επάγουν την έκφραση του ΝΟ μέσω της διεγειρόμενης οδού της συνθετάσης του ΝΟ (iNOS) και του mRNA και της πρωτεΐνης του iNOS έχουν βρεθεί στο αρθρικό υγρο των ατόμων με ΟΑ .  

Έχει προταθεί ότι το ΝΟ συμβάλλει στην καταστροφή του χόνδρου στην ΟΑ ενισχύοντας την έκφραση των ΜΜΡ, αναστέλλοντας τη σύνθεση κολλαγόνου και πρωτεογλυκάνης και διεγείροντας την απόπτωση (σε μία διεργασία που περιλαμβάνει τη μεσολαβούμενη από τον COX2 παραγωγή της PGE2). Ωστόσο, έχει επίσης προταθεί ΝΟ για προστατευτικά αποτελέσματα στην ΟΑ με αναστολή της ενεργοποίησης προφλεγμονωδών μονοπατιών . 

Στην ΟΑ, τα νευροπεπτίδια έχουν ενεργό ρόλο όχι μόνο στη διαμόρφωση του πόνου, αλλά και στην έναρξη και τη διαιώνιση της φλεγμονής (ενεργοποιώντας την διείσδυση φλεγμονωδών κυττάρων και προκαλώντας την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών) .

Στην ΟΑ, η ουσία Ρ είναι παρούσα σε τμήμα του αρθρικού υμένα και σε περιοχές που περιέχουν οστεοφυτικές ή διαβρωτικές ουσίες του χόνδρου και μπορεί να συνεισφέρει στην φλεγμονώδη απόκριση ενεργοποιώντας ανοσοκύτταρα, διεγείροντας την απελευθέρωση κυτοκινών (όπως IL-1β και TNF) διεγείροντας τα αρθρικά κύτταρα να πολλαπλασιάζονται και να παράγουν PGE2 και κολλαγενάση και να αυξάνεται ο σχηματισμός οστεοκλαστών και η αρθρική υπερτροφία.

Η βραδυκινίνη μπορεί να συμβάλει στην έναρξη και τη διατήρηση της φλεγμονής ενεργοποιώντας τα αρθρικά κύτταρα και τα χονδροκύτταρα και πιθανώς ενισχύοντας συνεργιστικά τις προφλεγμονώδεις επιδράσεις των κυτοκινών .

Η διαταραχή του κιρκαδιου ρυθμού μπορεί να είναι ένας άλλος μηχανισμός με τον οποίο η χρόνια φλεγμονή συμβάλλει στην παθογένεση της ΟΑ. Τα ευρήματα που δημοσιεύθηκαν το 2016 έδειξαν ρόλο για την πρωτεΐνη (BMAL1), η οποία ρυθμίζεται προς τα κάτω στον χόνδρο με ΟΑ, διατηρώντας την ομοιόσταση και την ακεραιότητα του ιστού του χόνδρου.

Πράγματι, η περιβαλλοντική διάσπαση των κιρκαδικών τους ρυθμών προδιαθέτει τους μύες σε βλάβη που προκαλεί η ΟΑ στον χόνδρο του γονάτου τους  και οι αυτόνομοι κιρκαδικοί ρυθμοί στο χόνδρο γίνονται δυσρυθμισμένοι με την ηλικία και με την χρόνια φλεγμονή. 

Η αποδυνάμωση του τοπικού κιρκάδιου ρολογιού στον χόνδρο (και ενδεχομένως και σε άλλους ιστούς των αρθρώσεων) μπορεί επίσης να συμβάλλει στην εμφάνιση κιρκαδιανής διακύμανσης που παρατηρείται στα συμπτώματα της ΟΑ.

Η διαταραχή του ρολογιού του χόνδρου θα μπορούσε ενδεχομένως να προκύψει και να συμβάλει στη φλεγμονή στην ΟΑ. Σε ένα τέτοιο σενάριο, λειτουργεί ένας φαύλος κύκλος στον οποίο η χρόνια φλεγμονή εξασθενεί το  ρολόι του χόνδρου, οδηγώντας όχι μόνο σε μείωση της έκφρασης των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στον αναβολισμό του χόνδρου  και συνεπώς στην απώλεια χόνδρου αλλά και στην αύξηση της έκφρασης των φλεγμονωδών κυτοκινών, και επομένως στη διάδοση της φλεγμονής στις αρθρώσεις.

Επιπλέον, οι κιρκαδιαίοι ρυθμοί που είναι εγγενείς στα ανοσοκύτταρα επηρεάζουν τις αποκρίσεις των κυτοκινών και την μεταναστευση των ανοσοκυττάρων και επομένως η δυσλειτουργία του ρολογιού των ανοσοκυττάρων θα μπορούσε ενδεχομένως να συμβάλει στη φλεγμονή στην ΟΑ.

Παρόλο που τα αποδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν έναν ρόλο της χρόνιας φλεγμονής χαμηλου βαθμου στην ΟΑ είναι καλά εδραιωμένα, μόλις πρόσφατα έχουμε αρχίσει να εκτιμούμε ότι αυτή η φλεγμονή έχει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση της ΟΑ.

Μια περαιτέρω μετατόπιση στην κατανόησή μας έρχεται με την συνειδητοποίηση ότι η ΟΑ είναι μια ασθένεια ολόκληρης της άρθρωσης, που επηρεάζει όχι μόνο τον αρθρικό χόνδρο, αλλά και τον αρθρικό υμένα, τους τένοντες, τους μύες, τους συνδέσμους, το υποχονδριο οστό και τον λιπώδη ιστό. ίσως είναι ακόμη και μια συστημική ασθένεια, με τη φλεγμονή να έχει κρίσιμο ρόλο στην αλληλεπίδραση μεταξύ των ιστών των αρθρώσεων.

Η πολυπλοκότητα των φλεγμονωδών μηχανισμών στην παθοφυσιολογία του ΟΑ γίνεται εμφανής. Απαιτείται μελλοντική εργασία για τον πλήρη ορισμό των μοριακών οδών που μεσολαβούν στη φλεγμονή χαμηλου βαθμου στην ΟΑ. 

 

 

Περιοδικο Nature Reviews Rheumatology Ιουλιος 2017